當前位置：首頁 ? 行業(yè)資訊 » 糖尿?。哼^去、現(xiàn)在和未來（十一）：雄關漫道（下）

糖尿?。哼^去、現(xiàn)在和未來（十一）：雄關漫道（下）

文章出處：永信藥業(yè) 人氣：-發(fā)表時間：2016-02-04 11:47:00

出品：科普中國

制作：中國細胞生物學學會王立銘

監(jiān)制：中國科學院計算機網絡信息中心

上一回我們講到，至少從藥物開發(fā)的角度，二型糖尿病是一種相比一型糖尿病更為復雜的疾病。后者由缺乏胰島素導致，借助胰島素注射能夠得到有效的控制；前者由于身體對胰島素失去響應導致，而如何重新喚醒我們的身體卻是件非常復雜的任務。

正是這樣的背景，凸顯了現(xiàn)代醫(yī)學和藥物開發(fā)的艱難使命。二甲雙胍，這種今天仍然被廣泛使用的二型糖尿病首選藥物，從它被發(fā)現(xiàn)、被應用到被理解，均帶著濃重的煉金術色彩。
　　

然而科學家和醫(yī)生們并沒有就此滿足。他們的目標，當然是最終徹底了解困擾我們的疾病，并用最徹底的方法掃除病魔的困擾。
　　

在今天的故事里，筆者要用兩類更新的糖尿病藥物為例子，向為人類健康不斷奮斗的人們致敬。
　　

“梅開二度”的腸泌素
　　

再次回顧二甲雙胍的歷史，我們可以看到從有毒牧草到一線藥物的每一步都有很強的運氣成分。能讓山羊低血糖休克的山羊豆，引出了山羊豆堿的提純，山羊豆堿的高毒性引出了各種類似物包括二甲雙胍的合成。
　　

而在被遺忘三十年后，又是一位菲律賓醫(yī)生的偶然發(fā)現(xiàn)讓二甲雙胍重新引起人們的注意，并最終通過嚴苛的臨床試驗進入糖尿病的一線治療。而直到今天，我們仍然沒有完全理解為何二甲雙胍能夠治療二型糖尿病。
　　

這樣的故事固然引人入勝，但是卻絕不能用來作為藥物開發(fā)的常規(guī)路徑。
　　

試想，如果山羊沒有亂啃這種青草，如果菲律賓醫(yī)生沒有病急亂投醫(yī)的用二甲雙胍治療流感，那病魔纏身的患者們還得再等多久？
　　

科學家和醫(yī)生們也絕不愿意放棄理性的驕傲，單純讓運氣指導他們的工作。
　　

在他們的努力下，現(xiàn)代制藥工業(yè)開始慢慢地擁有更多的“理性”成分。而這個故事的主角，正是這種理性探索的心血結晶。
　　

新故事和二甲雙胍的故事有個相似的、充滿偶然性的開頭。一百多年前的1902年，兩位互為連襟的英國科學家威廉.貝里斯（William Maddock Bayliss）和恩斯特.史達林（Ernest Henry Starling）在研究狗的消化系統(tǒng)功能的時候發(fā)現(xiàn)，狗的小腸能夠分泌一種液體并進入血液循環(huán)，而這種液體里的未知物質能促進胰腺消化酶的分泌。
　　

他們的工作部分地解釋了消化系統(tǒng)的工作原理，也就是為什么幫助消化的胰腺分泌液會恰好在飯后進入小腸發(fā)揮功能。而更重要的是，他們的觀察發(fā)現(xiàn)了生物體內一種全新的調節(jié)機制：一個器官（小腸）能夠分泌化學物質、影響到相距甚遠的其他器官（胰腺）的功能。
　　

兩位科學家為這類物質起名“激素”（hormone），而1902年也標志著對人體內分泌功能研究的起點。

恩斯特.史達林

英國科學家，激素的發(fā)現(xiàn)者和激素（hormone）一詞的發(fā)明人。一個很有趣的小插曲是，史達林和貝里斯的實驗，最初是試圖證明俄國科學家巴甫洛夫的一個猜想，即胰腺消化液的分泌完全由神經所控制。不過史達林和貝里斯在實驗中發(fā)現(xiàn)，切斷神經并不能阻止胰腺消化液的分泌，證明他們最初的猜想是錯誤的。沒有就此放棄的他們也因此轉向分析究竟這背后是何種物質或刺激起作用，從而發(fā)現(xiàn)小腸產生了激素調節(jié)胰腺分泌。（圖片來自Tata EMBO Reports 2005）

從這個時候看，我們的故事和糖尿病還沒有一丁點的關系。
　　

第一點聯(lián)系來自于三十年后的1932年。此時人們已經相當清楚胰腺的兩個彼此獨立的功能：分泌消化酶和分泌胰島素。既然小腸分泌的激素能夠促進消化液的分泌，那么是不是也能促進胰島素分泌呢？
　　

受到這個想法的鼓舞，比利時科學家讓?巴爾（Jean La Barre）重復了貝里斯和史達林的工作并發(fā)現(xiàn)，狗小腸分泌的激素確實具有降低血糖的功能。
　　

不僅如此，巴爾成功地利用生物化學方法把小腸分泌物分成了兩個組分，使它們分別能夠促進消化液分泌和降低血糖，證明了至少有一種小腸激素分子能夠專一的降低血糖。
　　

但是在之后的幾年，這類被巴爾命名為“腸泌素”（incretin）的物質卻被同行發(fā)現(xiàn)效果很可疑：把腸泌素注射到糖尿病患者體內，根本看不到什么降低血糖的反應。腸泌素的概念，和它與糖尿病的可能關聯(lián)，也因此被人迅速的遺忘，而且一忘就是又一個三十年。
　　

在1960年代，隨著技術的進步，人們得以能夠直接檢測和量化血液中含量極低的胰島素分子，從而能夠研究胰島素水平的變化規(guī)律。例如，就像咱們故事里講過的那樣，喝一杯糖水之后人體血糖水平上升，同時伴隨著胰島素水平的上升。這時候人們發(fā)現(xiàn)了一個非常怪異的現(xiàn)象：如果同樣一杯糖水不是被喝下，而是被直接注射到血液里，那么人體胰島素水平上升的就要慢得多、少得多！
　　

這個就太奇怪了。口服的葡萄糖要經過口腔、食管、胃，直到進入人的小腸，才能被吸收和進入血液循環(huán)，這個過程中的被動損耗暫且不提，單就時間而言，無論如何都應該比注射葡萄糖進入血管慢得多。
　　

那么按照常理推斷，注射葡萄糖刺激胰島素分泌的能力應該要遠遠高于口服才對啊。
　　

而“不合常理”的觀察結果，往往是美妙發(fā)現(xiàn)的前奏。
　　

就看當時那位屏住呼吸等待的觀察者，是更愿意相信“自古以來”，“理當如此”，還是更相信理性的力量了。
　　

親愛的讀者們，你們是哪種人呢？
　　

我相信你們中的某些人，這時候已經想到了些什么：口服的葡萄糖能夠更強有力地刺激胰島素的分泌，這說明葡萄糖經過消化道的時候，會因為某種未知的原因刺激胰島素分泌；反過來，繞開消化道直接進入血管的葡萄糖則沒有這個本事。
　　

且慢，這不恰好對上了巴爾醫(yī)生1932年的觀察和猜測么？
　　

葡萄糖進入小腸-->小腸分泌“腸泌素”-->腸泌素刺激胰島素分泌-->血糖降低？（在巴爾的發(fā)現(xiàn)的基礎上，增加了“腸泌素刺激胰島素分泌”這個新發(fā)現(xiàn)）
　　

于是腸泌素的概念在三十年后被如獲至寶地重新?lián)炝嘶貋?。和巴爾醫(yī)生的時代不同的是，此時的科學家已經有了更好的研究手段，其中之一就是我們之前講過桑格蛋白質測序法。于是在二十世紀六七十年代，人們開始了從小腸分泌物中尋找傳說中的腸泌素分子的競賽。
　　

很快，兩種符合“腸泌素”定義的蛋白質分子被找了出來。
　　

它們分別被命名為GIP（gastric insulinotropic peptide/葡萄糖依賴性粗胰島素分泌多肽）和GLP-1（glucagon like peptide-1/胰高血糖素樣多肽-1）。
　　

讀者們盡可以忽略這兩個佶屈聱牙的名稱，我們只需要知道，GIP和GLP-1兩個蛋白質，都是從小腸腸壁細胞分泌并進入血液，都能夠刺激胰島貝塔細胞分泌胰島素，就足夠了。
　　

這兩種激素接近完美地解釋了口服葡萄糖的古怪后果：葡萄糖進入小腸后能夠刺激這兩類激素的分泌，從而更好地刺激了胰島素分泌和血糖的下降。
　　

興奮不已的科學家們第一個想到的就是：能不能用GIP和GLP-1治療二型糖尿病（它們顯然不能用來治療一型糖尿病，因為一型糖尿病人根本沒有貝塔細胞可以被刺激）？
　　

畢竟兩者和胰島素一樣，都是人體天然合成的蛋白質，安全性應該沒問題。同時，對于二型糖尿病人而言，如果能夠增強胰島素的分泌，至少應該能夠稍微緩解機體對胰島素響應能力的下降，從而起到治療的效果。
　　

這時候巴爾式的失敗又一次降臨了：將GLP-1持續(xù)透析進入糖尿病患者體內的效果確實不錯。但是注射GLP-1的效用雖然不能說完全沒有，但是微乎其微，幾乎沒有什么臨床意義。
　　

不過這一次，有更好的蛋白質定量技術，人們很快地找到了原因所在（也正是為什么巴爾的實驗長久以來無法被重復的原因）：GIP/GLP-1在體內會迅速地被分解并通過腎臟排出，其半衰期只有驚人的一兩分鐘！
　　

在這么短的時間內，再神奇的藥也來不及喚醒胰島素從而降低血糖啊。
　　

腸泌素及其治療糖尿病的希望，是不是就此退出歷史舞臺了？
　　

沒有，沒有。
　　

別忘了我們剛剛說的，“不合常理”的觀察結果，往往是美妙發(fā)現(xiàn)的前奏。正因為這個令人沮喪的發(fā)現(xiàn)，腸泌素的故事從此進入快節(jié)奏，和命運多舛的二甲雙胍分道揚鑣。
　　

“理性”制藥和利拉魯肽的誕生
　　

腸泌素能被我們的身體降解這一發(fā)現(xiàn)，迅速為科學家們指明了一條能夠擺脫“煉金術”，“理性”開發(fā)糖尿病藥物的光明道路。
　　

讀者們不妨暫停閱讀，給自己布置一點點思維體操的作業(yè)。如果你是藥物開發(fā)者，該怎么利用這一個初看令人沮喪的發(fā)現(xiàn)呢？
　　

一方面，腸泌素（特別是GLP-1）確實有很好的促進胰島素分泌、降低血糖的效果。而另一方面，注射腸泌素僅有極短的生命期，難以起到治病救人的作用。
　　

那么看起來，是不是至少有兩個辦法能解決問題？
　　

一個可能性是有意識地修飾和改變GLP-1的結構，讓它變得更“皮實”一點，不太容易被身體降解和排出；另一個可能性則是釜底抽薪，干脆找到身體里到底什么物質負責降解GLP-1，把它給抑制了不就行了？
　　

從這兩個思路出發(fā)，讀者們也許能開始感受到所謂“理性”制藥的含義。
　　

在這里，我們不再需要依賴意外的觀察和偶然的發(fā)現(xiàn)（比如山羊豆能夠毒死牲畜）來提示我們某種潛在藥物的存在，我們可以根據(jù)對生命現(xiàn)象的認知，主動地、有意識地去創(chuàng)造出我們需要的藥物來。
　　

先說說這前一個思路吧。目標非常明確：我們已經知道GLP-1這種腸泌素能夠刺激胰腺分泌更多的胰島素，我們需要的是盡可能的延長它在體內的半衰期，使其充分發(fā)揮功能。按照“煉金術”的思路，科學家們和藥物開發(fā)者們大概需要在野外到處踅摸奇怪的現(xiàn)象，指望不定哪一天能從某種神秘動物的體內找到一種“恰好”可以在人體內活的久一點的GLP-1。
　　

事實上人們確實也這么做了，第一種類似GLP-1的藥物正是從一種從有毒的蜥蜴中發(fā)現(xiàn)的蛋白質，人們發(fā)現(xiàn)它在人體內的半衰期要比人類GLP-1長得多，于是就移花接木地拿它治療二型糖尿病。
　　

而利拉魯肽，全世界第二個上市的類似GLP-1的藥物，則更好地說明了“理性”制藥的特點。和第一種類似GLP-1的藥物不同，利拉魯肽是人類原生GLP-1的衍生物；它也不是來自漫無目的地尋找，而是來自實驗室中目的明確的設計。
　　

它到底是怎么來的呢？
　　

長話短說，利拉魯肽的設計充分利用了科學界對GLP-1的各種研究成果。
　　

人們知道，GLP-1是一個由三十個氨基酸組成的蛋白質，它之所以有著短得驚人的半衰期，是因為它在體內很容易被蛋白酶切割，并隨即進入腎臟并被排泄。
　　

因此，想要延長GLP-1的半衰期，關鍵是防止它被蛋白酶切割。
　　

與此同時，人們通過對胰島素的多年摸索，已經發(fā)現(xiàn)如果在蛋白質分子上連上一段長長的脂肪鏈，就有可能抵抗蛋白酶的進攻，延緩蛋白質被切割降解的速度。事實上一部分長效胰島素就是根據(jù)這個思路制造出來的。
　　

結合這兩條，科學家們就可以大批量地嘗試對天然GLP-1進行改造，特別是在30個氨基酸的基礎上增加脂肪鏈，以期制造出能存活得更久的GLP-1類似物了。
　　

可是拿到那么多類似物之后，怎么知道哪種真的有效呢？總不能每種都拿來往人身上注射了看效果吧？
　　

而人們同時也知道，GLP-1之所以能夠促進胰島素分泌，是因為它能夠特異地結合胰腺貝塔細胞上的受體蛋白。
　　

因此，拿到一系列類似物候選分子之后，藥物開發(fā)者們只需要在試管里檢測這些分子和GLP-1受體的結合強度，就能夠很好地預測哪種候選分子效用強勁了。
　　

就是這樣，2000年，諾和諾德公司的科學家們第一次報道了利拉魯肽的合成和基本特性。在之后的十年中，利拉魯肽經受了嚴苛的臨床檢驗，并最終于2009和2010年在歐洲和美國上市（2011年在中國上市）。而就在今年，利拉魯肽還在美國市場獲得了作為肥胖癥藥物的資格。

利拉魯肽的示意圖

深紅色是人類GLP-1蛋白原有的氨基酸（每一個紅色圓圈是一個氨基酸，而GLP-1由三十個氨基酸相連組成）。利拉魯肽相比人類GLP-1僅有兩處差別：一個賴氨酸被替換成了性質類似的精氨酸（Arg-->Lys），另外在蛋白質中央附近連接上了一條由16個碳原子構成的脂肪酸鏈。讀者們可想而知，對GLP-1的發(fā)現(xiàn)以及對其生物學的深入研究，是發(fā)明利拉魯肽的基礎。（圖片來自www.rxlist.com）
　　

筆者不是臨床醫(yī)生，也無意評價任何一個糖尿病藥物的具體臨床表現(xiàn)。筆者想展示給大家的，更多是一個擺脫了“煉金術”色彩的藥物開發(fā)的故事。在這個故事里，藥物開發(fā)者們在一開始就設定好了清楚的目標，通過理性的實驗設計和臨床驗證，最終推出一種革命性的新藥。
　　

而讀者們不應該忽略的是，許多代科學家們對人體奧秘的探索，一步步奠定了理性制藥的基礎。一百年來，來自實驗室的發(fā)現(xiàn)，證明了激素的存在，提示和最終發(fā)現(xiàn)了神奇的腸泌素，揭示了GLP-1促進胰島素分泌的原因，發(fā)現(xiàn)了GLP-1被迅速降解的秘密……
　　

這些人類最聰明頭腦的智慧結晶，最終使得利拉魯肽的到來顯得如此的水到渠成。
　　

藥物設計與鎖匠的游戲
　　

在試圖改造GLP-1，讓它變得更皮實和經久耐用的同時，人們還在嘗試另一種“釜底抽薪”的制藥思路。
　　

既然GLP-1在體內半衰期極短，很容易被蛋白酶切割和降解，那么何不找出罪魁禍首是哪種蛋白酶，干脆將它破壞或者抑制掉？
　　

這個思路說難不難，說簡單卻也沒有那么簡單。
　　

說它不難，是因為早在1993年，人們已經知道了GLP-1是如何被降解的。
　　

德國基爾大學的科學家們發(fā)現(xiàn)，GLP-1能在試管里被一種名叫二肽基肽酶-4（DPP-4/dipeptidyl peptidase-4）的蛋白酶切掉一端的兩個個氨基酸，從而失去活性。這一發(fā)現(xiàn)也很快被動物體內的實驗所證實。
　　

因此從理論上來說，只要能找到一個辦法，破壞掉DPP-4蛋白酶的活性，就能夠延長GLP-1在體內的作用時間，從而達到治療二型糖尿病的目的。
　　

事實上，從DPP-4對GLP-1的切割功能發(fā)現(xiàn)的那一天開始，學術界，工業(yè)界的各路神仙就開始了針對DPP-4的攻堅戰(zhàn)。
　　

而說它不容易，是因為想要定點破壞掉身體中一個蛋白質的活性，并不是件一蹴而就的便宜事。這里面至少隱藏著兩個需要克服的技術問題：第一，你怎么找到一個破壞其活性的辦法？第二，你怎么能保證這個方法只破壞掉你感興趣的蛋白質，而不會對身體里其它各種各樣的重要蛋白質造成威脅？這兩個問題一是關系到藥物的藥效，二是關系到藥物的副作用，缺一則難成大器。
　　

解決前一個藥效問題有幾個“理性”程度不等的思路。
　　

比如說，一個辦法是所謂的“高通量篩選”。
　　

簡單來說，就是把DPP-4蛋白酶放在試管里，然后把成千上萬、甚至上百萬的各種小分子化合物一個一個丟進去，看看哪一種能夠有效的抑制其活性，找出來之后修飾修飾直接當藥吃。
　　

讀者們還別笑，事實上盡管今天的藥廠裝備了各種自動化的高大上技術，但很多時候藥物研發(fā)的第一步仍然是這種暴力美學的路子。
　　

第二個開發(fā)思路叫做“構效關系”。
　　

這個思路的邏輯是，利用手里已知的幾個能夠抑制DPP-4蛋白酶活性的小分子，然后比較這些小分子的化學結構，試圖從中找到繼續(xù)優(yōu)化和改進小分子活性的辦法。
　　

打個比方，這個方法就像出門去買衣服，試了一件黃色的長裙覺得裙擺太長顯得矮，又試了

一件藍色的短裙覺得藍色太深不夠活潑，那這位美女大概應該去找一件黃色的短裙能夠滿足她的挑剔眼光。
　　

讀者們可以看到，這種方法就有那么點“理性”的意思在里頭了。
　　

而今天筆者要展示給大家的，是相對來說最“理性”的一種辦法，叫做“基于結構的藥物設計”。
　　

同時，這種方法還順便把藥物的特異性，也就是安全性的問題給解決了。倒不是說這種辦法一定就比上面說的兩種辦法有效，而是這種辦法最能體現(xiàn)現(xiàn)代藥物設計所能達到的理性高度。實際上，DPP-4抑制劑類型的藥物中最成功的例子，默克公司的捷諾維，反倒是上述兩種暴力方法的產物。
　　

具體來說，基于結構的藥物設計的思路是這樣的，對于任何一種酶來說，它能起作用的催化功能都是與其自身的三維立體結構相對應的。打個比方的話，一種酶和它的作用底物有點像鑰匙和鎖的關系。酶分子就像一把鎖，只有特定性狀的作用底物（也就是鑰匙）才能插得進去并且轉動鎖，從而發(fā)揮功能。當然這個比方的結局帶著點黑色幽默的色彩：對于蛋白酶和底物來說，鑰匙轉動鎖（底物插進蛋白酶）的后果就是鑰匙“咔嚓”一聲被掰斷了（底物被蛋白酶切割）。

解釋酶分子功能的“鎖與鑰匙”模型（繪圖肖媛）

我們知道，鎖和鑰匙需要配對才能開鎖。相似的，一個酶分子（綠色）和鎖一樣，也具備某種的構象，只能特異地識別某種底物分子（紫色），兩者精確結合才能激活酶的功能。在DPP-4的故事里，DPP-4就像一把鎖一樣特異地識別GLP-1分子的形態(tài)，并切割GLP-1一端的氨基酸。不過要提醒讀者們注意的是，鎖與鑰匙模型僅僅是對酶分子功能的粗淺解釋，酶的反應動力學要復雜得多。比如，和鎖不同的是，酶分子的構象會根據(jù)底物的不同而發(fā)生可塑的變化。（圖片參考2012books.lardbucket.org）
　　

因此，按照這個理解，藥物開發(fā)就有點像鎖匠的游戲。如果我們能仔細描畫出DPP-4蛋白酶這把鎖的細微結構，就能夠制造出一把堅固無比不會被掰斷的鑰匙來。
　　

這樣一來，這把鑰匙就能夠牢牢地占據(jù)鎖孔不再離開；其他的鑰匙，包括GLP-1，也就找不到機會開鎖，或者說被掰斷了。這樣的話，DPP-4蛋白酶的活性就被抑制，而GLP-1的生命周期也就延長了。
　　

2003-2004年，數(shù)篇學術論文集中報道了DPP-4蛋白酶的三維晶體結構（值得注意的是其中大部分研究來自于開發(fā)糖尿病藥物的公司，例如諾和諾德、羅氏等等），從而讓人們第一次清楚的看到了DPP-4這把鎖的細節(jié)。
　　

人們發(fā)現(xiàn)，DPP-4蛋白相對光滑的表面有一個小小的口袋狀的凹陷（叫做S1口袋/S1 pocket），這個口袋底部帶有強烈的疏水性，因此可以恰到好處的把GLP-1末端的兩個疏水氨基酸給“裝”進去，然后再“咔嚓”一聲切掉。

DPP-4蛋白酶的三維晶體結構

在這張圖中蛋白質表面的帶電情況被標注出來（紅色-負電，藍色-正電）。可以清楚看到，在總體比較光滑的蛋白質表面，有一個深紅色的凹陷，這里就是我們講到的S1口袋，也正是DPP-4蛋白酶結合GLP-1的位點所在。如果能夠設計出一個小分子恰好填在S1口袋之中，也許就可以阻止DPP-4對GLP-1的切割。（圖片來自Rasmussen et al Nature Struc Biol 2002）
　　

有了鎖的圖案，藥物開發(fā)者們就開始玩鎖匠的游戲了：對照S1口袋的大小、深淺和形狀，把不同的小分子的圖片往里面擱，看哪個更適合當鑰匙。如果現(xiàn)成的小分子不夠用，化學家們還可以在上面縫縫補補，左邊加一個基團填補漏洞，右邊換一個原子增加吸力之類。要知道，這一切工作可以在電腦上虛擬完成，因此可以以迅雷不及掩耳盜鈴的速度嘗試幾十萬上百萬的小分子圖片。也正是用這個思路，美國Syrrx公司的科學家們設計出了一種結構上全新的糖尿病藥物（這家公司之后被日本武田制藥收購），并于2010年于日本上市。

基于結構的藥物設計

美國Syrrx公司的科學家根據(jù)DPP-4蛋白酶S1口袋的性狀和物理化學性質，在計算機上篩選了大量小分子，并從中找到一個能夠很好的填充S1口袋，阻止DPP-4結合GLP-1的小分子。最終基于這個小分子，他們開發(fā)出了阿格列汀。在上面的圖片里模擬了一個小分子填充進凹陷的S1口袋。（圖片來自Feng et al J Med Chem 2007）
　　

雄關漫道
　　

由此讀者們可以看到，糖尿病藥物的市場折射出現(xiàn)代藥物開發(fā)的多張面孔。就在你們閱讀這篇文章的時候，全世界的糖尿病患者正在使用各種各樣的藥物改善自身的健康。
　　

胰島素的發(fā)現(xiàn)受到一百五十年前胰腺切除導致糖尿病的偶然觀察所啟發(fā)，并最終于上個世紀二十年代被發(fā)現(xiàn)和應用于臨床；而其后蛋白質測序以及重組DNA技術的興起，又把胰島素的臨床應用推進到新的高度，人們開始有意識的通過基因工程改造胰島素，以期實現(xiàn)對血糖靈活和長期的控制。
　　

而在一型和二型糖尿病的區(qū)分被明確之后，人們在胰島素的輝煌中沒有忘記持續(xù)尋找專注于二型糖尿病治療的藥物。二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)來自于對有毒牧草的偶然研究，從發(fā)現(xiàn)到臨床走過了半個多世紀的漫長歲月。而其它種類的糖尿病藥物，特別是我們剛剛講到的利拉魯肽和阿格列汀，它們的發(fā)現(xiàn)建立在人們對腸泌素生理功能的長期研究的基礎上，從而顯得更具理性、目的性，也能夠更快地推進到臨床應用之中。
　　

而這顯然不是一切的結束。
　　

盡管有著上百年不懈的研究，有著種類繁多的藥物選擇，我們還不得不承認，糖尿病仍然是一種可以控制和管理，但卻無法治愈的慢性頑疾。盡管有藥物的幫助，糖尿病人的生活仍然需要接受嚴格的控制，而慢性糖尿病引發(fā)的各種并發(fā)癥（例如我們講到過的糖尿病腎病和糖尿病眼底疾?。┲两袢匀皇俏覀冸y以攻克的堡壘。
　　

雄關漫道真如鐵，而今邁步從頭越。
　　

然而我們有理由樂觀，因為也就是在此時此刻，有許許多多人類的英雄們在努力工作。他們的目標，也許是一種治療疾病的靈丹妙藥，也許是對一種疾病的更深理解，也有可能是一種純粹對未知世界的好奇心……這些不同方向的努力涓滴匯流，一定會帶給我們更健康的自己，更美妙的生活。
　　

敬請期待下文《糖尿病：過去、現(xiàn)在和未來（完結）：新地平線》。在整個故事的結尾，筆者愿意放下歷史，和讀者們一起展望一下我們可能擁有的美好未來。

桂林華信制藥降糖藥物格列齊特緩釋膠囊，對單用飲食療法、運動治療和減輕體重不足以控制血糖水平的成人2型糖尿病患者有著確切療效，同時對并發(fā)癥有著一定治療作用?；颊邞卺t(yī)生的正確診治下用藥。格列齊特緩釋膠囊祝大家藥到病除！