當(dāng)前位置：首頁(yè) ? 行業(yè)資訊 » 糖尿?。哼^(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（十）：雄關(guān)漫道（上）

糖尿?。哼^(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（十）：雄關(guān)漫道（上）

文章出處：永信藥業(yè) 人氣：-發(fā)表時(shí)間：2016-02-03 11:53:00

出品：科普中國(guó)

制作：中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì) 王立銘

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

看完了胰島素的百年傳奇，有些讀者可能會(huì)有一種印象，似乎胰島素是治療糖尿病關(guān)鍵中的關(guān)鍵，而只要能發(fā)明出更新、更多、更好的胰島素，糖尿病問(wèn)題就迎刃而解了。

而記性更好一點(diǎn)的讀者可能就會(huì)有疑問(wèn)了：如果我們沒(méi)有記錯(cuò)，故事的前面你明明講過(guò)，糖尿病至少有兩種主要類(lèi)型啊？一型糖尿病是因?yàn)槿狈σ葝u素，那么補(bǔ)充胰島素天經(jīng)地義?？墒嵌吞悄虿≈饕且?yàn)橐葝u素抵抗，也就是肌肉和肝臟細(xì)胞失去了對(duì)胰島素的響應(yīng)。那么打再多的胰島素進(jìn)去，會(huì)有用么？
　　

您先別著急。筆者之所以先完整講述胰島素的故事，是有特別的原因的。
　　

兩種糖尿病：重新發(fā)現(xiàn)
　　

在胰島素被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的1920年代，人們確實(shí)天真地認(rèn)為，有了胰島素，糖尿病的問(wèn)題就算還不能根治，但是已經(jīng)可以完美控制了。剩下的，無(wú)非是技術(shù)問(wèn)題了，也就是我們剛剛講過(guò)的，怎么把胰島素做的更純、更方便使用，效果更加可控等等。
　　

這樣的想法看起來(lái)順理成章水到渠成。畢竟，每個(gè)采用胰島素注射治療的醫(yī)生，都親眼目睹了千年醫(yī)學(xué)史上屈指可數(shù)的奇跡：那些嘴里冒著酸臭味、骨瘦如柴、奄奄一息地靜待死神敲門(mén)的患者，在接受胰島素注射之后幾乎是一瞬間就重新?lián)碛辛松?。而那些接受了胰島素治療重獲新生的病人們，更成為胰島素的活廣告，在全世界興奮而又感激地描述著這種藥物的神奇功效。

伊利莎白.休斯（Elizabeth Hughes）：胰島素治療的最早受益者之一
伊利莎白.休斯（Elizabeth Hughes）

胰島素治療的最早受益者之一，1920年為胰島素宣傳的海報(bào)女孩（poster girl）。休斯出生于1907年，于1919年被診斷為家族性的糖尿病，在1922年在多倫多接受了胰島素注射，擺脫了病魔的困擾。她健康地活到了73歲，結(jié)婚生子，并以負(fù)責(zé)建立了美國(guó)最高法院歷史研究會(huì)而聞名。據(jù)推算，在她一生中共接受了大約4萬(wàn)2千次胰島素注射。（圖片來(lái)自www.breakthroughthebook.com）

醫(yī)學(xué)奇跡讓科學(xué)家和醫(yī)生們都有意無(wú)意地忽略了一個(gè)細(xì)節(jié)：他們接觸和治療的所謂糖尿病人，雖然都出現(xiàn)了高血糖、多飲多尿、營(yíng)養(yǎng)不良甚至酸中毒的癥狀，但看起來(lái)倒像是差別挺大的兩類(lèi)人。一類(lèi)，是非常年輕（大部分都不到十歲）的患者，同時(shí)看起來(lái)有那么一點(diǎn)點(diǎn)的家族遺傳（比如如果母親是患者，那么孩子有一成比例患病，這個(gè)比例已經(jīng)非常高了）。而另外一類(lèi)病人則看起來(lái)完全不同，他們年紀(jì)偏大，大多已經(jīng)到了中老年，而這些病人里，有差不多一半的人在患病前“中年發(fā)?！?，大腹便便基本是這一類(lèi)病人的標(biāo)配。
　　

讀者們已經(jīng)知道，這其實(shí)就是典型的兩類(lèi)糖尿病人。前者患的是一型糖尿病，這其實(shí)是一種自身免疫疾病，病因是自身免疫系統(tǒng)殺死了產(chǎn)生胰島素的胰島貝塔細(xì)胞，身體從而失去了合成胰島素的能力。而后者患的是二型糖尿病，這更多的是一種代謝疾病，病因是我們的身體因?yàn)槟撤N原因（比如肥胖、飲食失調(diào)甚至酗酒等等）使得身體對(duì)胰島素失去了響應(yīng)，而此時(shí)身體合成和分泌胰島素的本事，并沒(méi)有受到破壞性的干擾。但是當(dāng)時(shí)的科學(xué)家和醫(yī)生們并不知道。甚至有點(diǎn)諷刺意味的是，早在公元四五世紀(jì)，古代印度的醫(yī)生們已經(jīng)意識(shí)到了這兩種疾病的分野，并且準(zhǔn)確的為它們命名為“兒童糖尿病”和“肥胖糖尿病”，但是就像古代東方文明的絕大多數(shù)天才科學(xué)發(fā)現(xiàn)一樣，他們的這一創(chuàng)見(jiàn)也被深埋在歷史的煙塵之中，并沒(méi)有被現(xiàn)代世界的醫(yī)生們所注意。后人們往往遵循的是偉大的古希臘的希波克拉底和古羅馬的蓋倫醫(yī)生的道統(tǒng)，哪里會(huì)注意神秘印度的所謂“醫(yī)學(xué)”呢。
　　

更不用說(shuō)，不少醫(yī)生們心里想的大概是：“管他黑貓白貓……”啊！不對(duì)，應(yīng)該是“管他孩子還是老人呢，反正得了糖尿病，打了（胰島素）針就能好嘛?！?br/>　　

但是慢慢的，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)在臨床治療中也開(kāi)始出問(wèn)題了。胰島素注射對(duì)于前面那一類(lèi)病人（大多數(shù)是孩子和年輕人）往往立竿見(jiàn)影，患者只要保持規(guī)律注射，幾乎可以重返正常人的日常生活方式。而后者卻對(duì)胰島素反應(yīng)缺缺，有時(shí)候需要注射大劑量的胰島素才有效果，有一小部分患者則壓根看不到什么效果。即便有效果的那些患者，一旦放開(kāi)了吃飯喝酒，血糖水平也非常容易劇烈波動(dòng)，影響胰島素的藥效。
　　

但是確實(shí)也沒(méi)有更好的治療方案了。于是醫(yī)生們就這么將就著（當(dāng)然，同時(shí)也會(huì)建議這部分病人積極減肥），然后思考著，探索著。
　　

終于到了十多年后，英國(guó)醫(yī)生哈羅德.西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）“重新”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的框架下發(fā)現(xiàn)了兩種糖尿病的區(qū)別。

哈羅德.西姆沃斯：糖尿病現(xiàn)代分類(lèi)的奠基人
哈羅德.西姆沃斯

英國(guó)醫(yī)生，糖尿病現(xiàn)代分類(lèi)的奠基人。他的胰島素敏感度檢測(cè)實(shí)驗(yàn)第一次從現(xiàn)代科學(xué)角度嚴(yán)格區(qū)分了兩類(lèi)糖尿?。簩?duì)胰島素仍舊靈敏響應(yīng)的一型糖尿病，和對(duì)胰島素不再響應(yīng)的二型糖尿病。在1979年，他的分類(lèi)方法最終成為國(guó)際共識(shí)。（圖片來(lái)自www.npgprints.com）

西姆沃斯醫(yī)生做了一個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)，給糖尿病人喝一杯濃濃的糖水，同時(shí)注射一針胰島素，并在隨后的一個(gè)半小時(shí)內(nèi)不時(shí)地檢測(cè)血糖水平。要知道，一杯糖水下肚，不管是正常人還是糖尿病人，都會(huì)出現(xiàn)血糖飆升的情況；而胰島素注射則會(huì)及時(shí)地幫助降低血糖。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的意義在于，通過(guò)持續(xù)追蹤糖尿病人的血糖水平，西姆沃斯醫(yī)生可以很清楚地看到身體對(duì)胰島素的響應(yīng)情況：對(duì)胰島素敏感的身體，血糖下降得快，反之則下降得慢。
　　

說(shuō)句題外話(huà)，有生寶寶經(jīng)驗(yàn)的媽媽們可能都知道，如今的產(chǎn)科大夫也會(huì)做一樣的實(shí)驗(yàn)來(lái)幫助判斷準(zhǔn)媽媽們的身體狀況，特別是孕期糖尿病的可能性。
　　

西姆沃斯在1936年的論文中報(bào)道，一部分（一型）糖尿病人的胰島素響應(yīng)和健康人別無(wú)二致，而另一部分（二型）糖尿病人對(duì)胰島素的反應(yīng)非常微弱。根據(jù)這一清晰的差異，西姆沃斯指出，確實(shí)存在兩類(lèi)糖尿病，它們可能從病因到癥狀都截然不同。和古代印度醫(yī)生們的分類(lèi)依據(jù)不同，西姆沃斯的分類(lèi)基于嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)證據(jù)而非日常觀(guān)察，因此，也就為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)兩種疾病，從而開(kāi)發(fā)出更好的治療方法提供了出發(fā)點(diǎn)。
　　

一個(gè)顯而易見(jiàn)的推論就是，既然二型糖尿病人對(duì)胰島素不敏感，那么胰島素注射就不是最好的治療二型糖尿病的方法。事實(shí)上，人們后來(lái)還發(fā)現(xiàn)，二型糖尿病患者的貝塔細(xì)胞，有時(shí)候還會(huì)因?yàn)橐葝u素不敏感而補(bǔ)償性地分泌出更多的胰島素。
　　

反之，如果有辦法能夠提高這些糖尿病人的胰島素敏感性，則可以釜底抽薪地治療二型糖尿病。
　　

到底怎么做呢？
　　

山羊豆和煉金術(shù)
　　

老實(shí)說(shuō)，給那些缺乏胰島素的糖尿病人注射胰島素，和讓那些對(duì)胰島素不敏感的病人恢復(fù)敏感性，這兩者難度的差別可不是一般的大。
　　

拿前者來(lái)說(shuō)，自從1889年馮梅林和閔科夫斯基的工作之后，科學(xué)家和醫(yī)生們的目標(biāo)是明確而單一的：找到胰腺中那種能夠抑制血糖的物質(zhì)，然后用它來(lái)治療糖尿病。我們?cè)?jīng)提到過(guò)，甚至在班廷他們真正找到胰島素之前，“胰島素”這個(gè)名字已經(jīng)早早地被起好了。這從側(cè)面能夠說(shuō)明，盡管任務(wù)艱巨，我們至少知道自己要找的是什么。
　　

而后者就不一樣了。要知道，當(dāng)時(shí)人們對(duì)胰島素怎么實(shí)現(xiàn)降低血糖的功能所知甚少，只是知道動(dòng)物注射了胰島素之后，血糖確實(shí)進(jìn)入了肌肉和肝臟并且變成了糖原。但是肌肉和肝臟細(xì)胞又是怎么知道了胰島素的存在，怎么把葡萄糖照單全收，這種功能的喪失又是哪里出了問(wèn)題，這些問(wèn)題壓根一丁點(diǎn)線(xiàn)索都沒(méi)有。
　　

實(shí)際上，即便到了七八十年后的今天，科學(xué)家們還在為“胰島素抵抗”這種現(xiàn)象想出各種各樣的解釋?zhuān)岢龈鞣N各樣的假說(shuō)呢。
　　

因此，為二型糖尿病人對(duì)癥下藥（這個(gè)詞用在這里倒是恰如其分），找出能夠幫助他們提高胰島素敏感性的藥物，從一開(kāi)始就是瞎貓抓死耗子。非要類(lèi)比的話(huà)，和古代術(shù)士巫師們的煉金術(shù)相差無(wú)幾。
　　

話(huà)說(shuō)，沒(méi)有比二甲雙胍這種藥物更能深刻地展現(xiàn)藥物開(kāi)發(fā)中的偶然性了。
　　

到今天，二甲雙胍是世界各國(guó)治療二型糖尿病的首選藥物，能夠十分有效的提高二型糖尿病人對(duì)胰島素的敏感性，從而緩解疾病癥狀。所有確診二型糖尿病的病人都會(huì)在第一時(shí)間被告知需要服用二甲雙胍。全球每年都有超過(guò)一億人服用這種藥物，而所有試圖開(kāi)發(fā)糖尿病新藥的公司，都需要證明它們的療效“不亞于”二甲雙胍。
　　

但是與此同時(shí)，二甲雙胍過(guò)去一個(gè)世紀(jì)的故事，恰恰成了“煉金術(shù)”最貼切的證明。
　　

這種藥物的來(lái)歷就非常可疑。
　　

在1920年代（也就是胰島素被發(fā)現(xiàn)的年代），美國(guó)的牧民發(fā)現(xiàn)自家的牲口吃了一種新引進(jìn)的牧草以后，狀態(tài)有點(diǎn)異常。會(huì)出現(xiàn)肺水腫、低血壓、甚至麻痹和死亡的癥狀。這種新引進(jìn)地牧草名叫山羊豆，來(lái)自歐洲，因此很快被美國(guó)大多數(shù)州列為有害植物，防之如臨大敵。而德國(guó)科學(xué)家唐累特在仔細(xì)分析了這種牧草的化學(xué)成分后發(fā)現(xiàn)，一種胍類(lèi)物質(zhì)（山羊豆堿/galegine，也叫異戊烯胍）是牲畜死亡的罪魁禍?zhǔn)祝@種物質(zhì)之所以能毒害牲畜是因?yàn)?，它能非常劇烈地降低血糖?/span>

山羊豆（Galega officinalis）

原產(chǎn)中東，后來(lái)被引種到歐洲和西亞地區(qū)。早期被當(dāng)做牧草種植，一度也被作為牲畜的藥材使用，但很快發(fā)現(xiàn)對(duì)牲畜有害而被禁止種植。德國(guó)科學(xué)家唐累特正是從山羊豆中提純出了山羊豆堿，打開(kāi)了胍類(lèi)化合物治療糖尿病的大門(mén)。（圖片來(lái)自英文維基百科）
　　

有意思了。本來(lái)為牲畜伸冤報(bào)仇的研究，居然找出了個(gè)也許能治療糖尿病的藥物？
　　

于是理所當(dāng)然的，山羊豆堿被人們拿來(lái)實(shí)驗(yàn)其治療糖尿病的效果（當(dāng)然是在動(dòng)物身上），然后理所當(dāng)然的失敗了——拜托，這東西能毒死山羊難道你們不知道么？
　　

不過(guò)有了具體的化學(xué)物質(zhì)事情就簡(jiǎn)單了。有機(jī)化學(xué)家們開(kāi)始輪番上陣，通過(guò)微調(diào)山羊豆堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)，試圖找到一種能保留其藥效、但是去除其毒性的方法來(lái)。這也就是二甲雙胍（metformin）的來(lái)歷。
　　

換句話(huà)說(shuō)，二甲雙胍就是山羊豆堿一個(gè)脾氣溫和的小弟弟。怎么樣，這來(lái)歷是不是挺像煉金術(shù)？真讓人懷疑，要是美國(guó)的山羊不喜歡吃山羊豆，那二甲雙胍的到來(lái)是不是要推遲幾十年？
　　

然后，在1922年，胰島素被發(fā)現(xiàn)。
　　

這樣一來(lái)，時(shí)運(yùn)不濟(jì)的二甲雙胍便沒(méi)有然后了。在整整三十年里，胰島素成為了糖尿病治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。哪怕西姆沃斯醫(yī)生已經(jīng)在1936年重新發(fā)現(xiàn)了對(duì)胰島素不敏感的二型糖尿病，胰島素注射仍舊是醫(yī)生的不二選擇。二甲雙胍的存在，從字面意義上被完全地遺忘了。
　　

直到1957年，二甲雙胍被合成的整整三十年后，法國(guó)人讓.斯特恩（Jean Sterne）才因?yàn)橐粋€(gè)偶然的機(jī)會(huì)重新想起了二甲雙胍。這一次，是因?yàn)樗吹接幸晃环坡少e醫(yī)生報(bào)道，用二甲雙胍治療流感時(shí)，有不少病人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖。這位菲律賓醫(yī)生為什么想到用這種奇怪的方法治療流感已經(jīng)難以考證，但是斯特恩醫(yī)生的第一反應(yīng)是：這玩意難道真的可以給人治療糖尿??？于是二甲雙胍重獲生機(jī)。而二甲雙胍正式進(jìn)入美國(guó)這個(gè)全球最大的醫(yī)藥市場(chǎng)，已經(jīng)是1995年的事情了，此時(shí)距離山羊豆堿的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)過(guò)去了七十多年！

兩種胍類(lèi)小分子，山羊豆堿（上）和二甲雙胍（下）

“胍”指的是由三個(gè)氮原子組成的功能基團(tuán)（兩個(gè)化合物分子式的右側(cè)）。可以看到，二甲雙胍是在山羊豆堿的基礎(chǔ)上減少了一個(gè)碳原子、增加了一個(gè)氮原子構(gòu)成的，因而含有兩個(gè)胍基團(tuán)。（圖片來(lái)自michaelhparker.wordpress.com）

而最能體現(xiàn)二甲雙胍的煉金術(shù)色彩的，是這樣一個(gè)事實(shí)：直到今天，我們?nèi)匀徊煌耆宄@種藥物是如何降低血糖的，這個(gè)小分子很可能能夠提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，于是幫助肌肉和肝臟細(xì)胞打開(kāi)大門(mén)吸納更多的葡萄糖，讓肝臟生產(chǎn)更少的葡萄糖；也可能是通過(guò)其他未知的途徑。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的研究，至今仍舊是糖尿病研究的重要話(huà)題之一。
　　

在2015年的今天，人類(lèi)已經(jīng)可以發(fā)射飛行器訪(fǎng)問(wèn)49億公里之外的冥王星，看到冥王星送給全人類(lèi)的心形示意；能在托克馬克裝置里創(chuàng)造1.5億度的高溫，制造出一顆微型的太陽(yáng)；也能在一間大房子里層層疊疊的堆上超過(guò)百萬(wàn)億個(gè)晶體管，在計(jì)算機(jī)里模擬出一個(gè)國(guó)家未來(lái)幾天的天氣變化；與此同時(shí)，我們對(duì)自己手中的藥片到底如何治病，懵懂無(wú)知得像個(gè)中世紀(jì)的煉金術(shù)士！

二甲雙胍片(格華止)

施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）生產(chǎn)銷(xiāo)售的二甲雙胍片，商品名格華止（Glucophage）。格華止這個(gè)名字正是二甲雙胍的“重新”發(fā)現(xiàn)者讓.斯特恩醫(yī)生所命名，代表葡萄糖吞噬者的意思。和大多數(shù)現(xiàn)代“重磅炸彈”藥物不同，格華止從被合成到被廣泛接受，竟用了半個(gè)多世紀(jì)的時(shí)間。直到今天，格華止仍然是全世界二型糖尿病患者的首選藥物。（圖片來(lái)自www.drugs.com）

然而仍然是因?yàn)樵S許多多可敬的科學(xué)家和醫(yī)生們，帶領(lǐng)我們走過(guò)自然現(xiàn)象的層層迷霧，為我們找到二甲雙胍，找到其他種類(lèi)的小分子降糖藥物。到今天，絕大多數(shù)二型糖尿病人，不再需要接受每天的胰島素治療，只需要按時(shí)服藥、調(diào)整生活方式，就能夠健康安全地生活。
　　

而“煉金術(shù)”當(dāng)然不會(huì)是現(xiàn)代科學(xué)和醫(yī)學(xué)的終點(diǎn)。盡管可敬，人們沒(méi)有停下超越“煉金術(shù)”、擺脫“煉金術(shù)”的腳步。
　　

敬請(qǐng)期待下文《糖尿?。哼^(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（十一）：雄關(guān)漫道（下）》。盡管仍有許多未知的問(wèn)題需要解答，但是在開(kāi)發(fā)糖尿病新藥的道路上，人們已經(jīng)開(kāi)始逐漸擺脫盲目和蒙昧。

桂林華信制藥降糖藥物格列齊特緩釋膠囊，對(duì)單用飲食療法、運(yùn)動(dòng)治療和減輕體重不足以控制血糖水平的成人2型糖尿病患者有著確切療效，同時(shí)對(duì)并發(fā)癥有著一定治療作用。患者應(yīng)在醫(yī)生的正確診治下用藥。格列齊特緩釋膠囊祝大家藥到病除！