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糖尿病的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（七）：第一支商業(yè)化胰島素

文章出處：永信藥業(yè) 人氣：-發(fā)表時(shí)間：2016-01-29 11:59:00

出品：科普中國(guó)

制作：中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì) 王立銘

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

好了，親愛(ài)的讀者們，幾位人類英雄們已經(jīng)將胰島素雙手捧給我們。英雄的時(shí)代結(jié)束了，但是胰島素的百年傳奇，呵，其實(shí)才剛剛開(kāi)始呢。

科學(xué)家們的新麻煩

請(qǐng)不要忘記，即便班廷和貝斯特能夠通過(guò)酸化酒精浸泡從屠宰場(chǎng)的牛胰臟里提取出可以降低血糖的溶液，即便克里普能夠運(yùn)用他高超的生物化學(xué)技巧盡可能得除去溶液中的雜質(zhì)（比如各種鹽分、組織殘塊、無(wú)關(guān)的蛋白質(zhì)等等），但是他們最終應(yīng)用在患者身上的，本質(zhì)上還是一管褐色的、渾濁的、看起來(lái)挺可疑的不明液體而已。這些胰島素發(fā)現(xiàn)者們盡力地提高溶液中的胰島素含量、減少雜質(zhì)，但是歸根結(jié)底，他們并沒(méi)有真正制備出一種潔凈無(wú)暇、毫無(wú)雜質(zhì)的胰島素。

這當(dāng)然是時(shí)代的局限，我們的英雄們沒(méi)有現(xiàn)代制藥工業(yè)的各種神兵利器。僅用粗糙的壇壇罐罐，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的幾步溶解、加熱、沉淀等等這些“大廚的功夫”，就能從牛內(nèi)臟里提純出可以直接注射給患者的藥物，已經(jīng)著實(shí)是難為他們了。

但是這也意味著，想要把這些聽(tīng)起來(lái)非常粗糙的操作和工藝規(guī)范化、擴(kuò)大化、甚至自動(dòng)化，將會(huì)是非常困難的任務(wù)。

首當(dāng)其沖的就是擴(kuò)大產(chǎn)能的麻煩。我們已經(jīng)知道，從1922年初開(kāi)始，新大陸各地的糖尿病患者就開(kāi)始懷著朝圣的心情向班廷他們所在的多倫多進(jìn)發(fā)了。為了救治越來(lái)越多的患者，班廷他們迫切需要幾倍、幾十倍的擴(kuò)大他們生產(chǎn)出胰島素注射液的能力。

要知道，胰島素注射雖然能夠立竿見(jiàn)影地挽救糖尿病人于生死之間，但是這種神奇藥物的作用并不是一勞永逸的。在1920年代，糖尿病人每天要接受至少三次胰島素注射才能完全的控制癥狀。而這也意味著，對(duì)胰島素的需求，將注定成為一個(gè)巨大的、長(zhǎng)期的、和全球性的問(wèn)題。

而實(shí)際上，對(duì)于蛋白質(zhì)提純這種技術(shù)活，把實(shí)驗(yàn)室里精雕細(xì)琢出的制作工藝放大到工廠生產(chǎn)的級(jí)別，可不僅僅是購(gòu)買大量的原材料和大號(hào)尺寸的壇壇罐罐就可以解決的。

大規(guī)模生產(chǎn)中如何保證不同批次原料的質(zhì)量？如何保證每一步生產(chǎn)工藝的一致性（想想把成噸的牛胰臟均勻的絞碎就是個(gè)令人頭大的任務(wù)）？如何精確控制每一步工藝中的溫度、酸堿度和生化條件？即便是擴(kuò)大生產(chǎn)的任務(wù)交給了特里普這位杰出的生物化學(xué)家，多倫多也要一直等到1922年中才生產(chǎn)出了勉強(qiáng)足夠應(yīng)付當(dāng)?shù)鼗颊叩囊葝u素溶液。面對(duì)始終在不斷增加的需求，科學(xué)家們第一次感到束手無(wú)策了。

怎么辦？如果說(shuō)在胰島素發(fā)現(xiàn)前，科學(xué)家們面對(duì)隨時(shí)可能死去的糖尿病患者，更多是感覺(jué)到責(zé)任感和使命感的話，那么在此時(shí)，明明已經(jīng)找到救命良方卻無(wú)法生產(chǎn)出足夠的胰島素，科學(xué)家們的心情大概可以用負(fù)罪感來(lái)形容了。

充滿挫敗感的科學(xué)家們第一次開(kāi)始尋求學(xué)術(shù)界之外的幫助。

其實(shí)工業(yè)界的嗅覺(jué)遠(yuǎn)比科學(xué)家們敏銳。早在1922年初，當(dāng)學(xué)術(shù)界還對(duì)多倫多幾位科學(xué)家的成就半信半疑的時(shí)候，禮來(lái)制藥（EliLilly and Company），一家總部位于美國(guó)中西部城市印第安納波利斯的制藥企業(yè)，已經(jīng)摩拳擦掌地準(zhǔn)備在糖尿病藥物的這塊沃土上開(kāi)掘第一桶金了。喬治·克洛斯（George Clowes），禮來(lái)制藥的研發(fā)主管，早在當(dāng)年3月份就已經(jīng)聯(lián)系過(guò)麥克萊德，希望以學(xué)術(shù)界工業(yè)界聯(lián)手的方式，展開(kāi)胰島素溶液的大規(guī)模生產(chǎn)。當(dāng)時(shí)清高的麥克萊德拒絕了這一提議，只是現(xiàn)在，越來(lái)越多的臨床需求讓麥克萊德改變了主意。

因蘇林：第一支商業(yè)化胰島素

美國(guó)印第安納波利斯，禮來(lái)公司總部

這家創(chuàng)立于1876年的制藥公司，已經(jīng)發(fā)展成為擁有三萬(wàn)多員工、市值近千億美元的世界制藥界巨頭。而在1922年那個(gè)春天敏銳而勇敢的涉足胰島素生產(chǎn)，可能是這家公司歷史上最重要、也是最驕傲的歷史時(shí)刻。（圖片來(lái)自www.antiquesnavigator.com）

1922年5月，多倫多大學(xué)與禮來(lái)公司達(dá)成協(xié)議，由科學(xué)家們幫助禮來(lái)開(kāi)展胰島素的規(guī)模生產(chǎn)。到這一年秋天，禮來(lái)的胰島素開(kāi)始源源不斷的運(yùn)往多倫多，這讓不愿意眼睜睜看著自己的病人因?yàn)槿鄙偎幬锒廊サ陌嗤⑿老踩艨瘛５竭@一年年底，禮來(lái)的產(chǎn)量達(dá)到了驚人的每周10萬(wàn)單位。每一天清晨，滿載著冰凍豬和牛胰腺的卡車從芝加哥列隊(duì)開(kāi)進(jìn)禮來(lái)公司的工廠，在那里經(jīng)過(guò)有條不紊的切割、浸泡、蒸餾和提純，變成一瓶瓶比金子還寶貴的胰島素?，F(xiàn)代工業(yè)和科學(xué)的結(jié)合，迅速顯示了無(wú)堅(jiān)不摧的力量。

事實(shí)上這樣的成功絕非偶然。早在1910年代，禮來(lái)制藥已經(jīng)未雨綢繆地開(kāi)始著重藥物研發(fā)和生產(chǎn)自動(dòng)化的投入。禮來(lái)開(kāi)發(fā)出了世界上第一套膠囊自動(dòng)灌注系統(tǒng)，擁有世界最大的膠囊生產(chǎn)線，這一切保證了當(dāng)公司轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn)胰島素時(shí)，能夠駕輕就熟地管控大規(guī)模生產(chǎn)的質(zhì)量。更重要的是，禮來(lái)也是制藥工業(yè)界最早意識(shí)到研究重要性的公司之一。喬治·克洛斯，就是那個(gè)負(fù)責(zé)與麥克萊德暗送秋波的研發(fā)主管，很可能是全世界制藥公司里第一個(gè)頂著這個(gè)頭銜上班的人！

而公司在胰島素規(guī)模生產(chǎn)中同樣借助了研究者的力量：正是他們的首席化學(xué)家喬治.沃爾頓（George Walden）發(fā)現(xiàn)了胰島素溶液酸堿度的最優(yōu)范圍，才保證了大批量胰島素注射液的穩(wěn)定生產(chǎn)。

第一支商業(yè)化的牛胰島素注射液，商品名因蘇林/Iletin (Insulin, Lilly)

在上市第一年的1923年，因蘇林的銷售額就超過(guò)了一百萬(wàn)美元。要知道，在那個(gè)年代，在曼哈頓買一處宅子也只需要幾千美元！值得注意的是，這么一小瓶胰島素注射液，需要消耗成噸的牛胰腺組織，這也使得動(dòng)物來(lái)源的胰島素難以滿足全球需求。（圖片來(lái)自www.antiquesnavigator.com）

1美元轉(zhuǎn)讓的專利

順便說(shuō)一句，為了保證胰島素的順利商業(yè)化生產(chǎn)，幾位本來(lái)對(duì)身外之物頗為抵觸的科學(xué)家，班廷、貝斯特和克里普還是滿心不情愿地為胰島素申請(qǐng)了專利并于1923年初得到批準(zhǔn)。隨后三位科學(xué)家就以每人一美元的象征性價(jià)格，將這價(jià)值連城的專利轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學(xué)，隨后又以非排他授權(quán)的方式允許禮來(lái)公司開(kāi)展胰島素的大規(guī)模生產(chǎn)和銷售。

三位科學(xué)家的高風(fēng)亮節(jié)，保證了糖尿病人不會(huì)因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因而無(wú)法接受救命的治療，值得我們長(zhǎng)久的懷念和贊美。

而與此同時(shí)，非排他授權(quán)的方式也使得禮來(lái)之外更多的制藥公司可以參與到胰島素的生產(chǎn)和銷售中，使得全世界范圍內(nèi)更多的糖尿病人受惠。實(shí)際上，現(xiàn)今世界最大的胰島素生產(chǎn)和銷售商，丹麥的諾和諾德公司（Novo Nordisk A/S），也是因?yàn)檫@個(gè)原因得以早在1923年底就開(kāi)始在歐洲大陸生產(chǎn)和銷售胰島素。這是后話，這里暫且不多說(shuō)。

敬請(qǐng)期待下文《糖尿病：過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)（八）：“拼圖”揭秘胰島素》。雖然胰島素開(kāi)始進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)，但人們還是搞不清胰島素究竟是種什么樣的蛋白質(zhì)。這個(gè)問(wèn)題，被一位內(nèi)向而文靜的科學(xué)家，用“拼圖”的方法，全面解決。

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